Investigação das repetições trinucleotídicas dos genes HTT e TBP em uma coorte de indivíduos brasileiros: correlação com a idade de início da doença de Huntington

Silva, Iane dos Santos da

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dc.contributor.advisor	Paiva, Carmen Lúcia Antão
dc.contributor.author	Silva, Iane dos Santos da
dc.date.accessioned	2018-02-22T18:06:32Z
dc.date.available	2018-02-22T18:06:32Z
dc.date.issued	2015
dc.identifier.citation	SILVA, Iane dos Santos da. Investigação das repetições trinucleotídicas dos genes HTT e TBP em uma coorte de indivíduos brasileiros: correlação com a idade de início da doença de Huntington. 2015. 147 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular) - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2015.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/11056
dc.description	Dissertação também disponível em formato impresso, com o número de chamada CCBS MBMC 2015/2	pt_BR
dc.description.sponsorship	n/a	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	openAccess	pt_BR
dc.title	Investigação das repetições trinucleotídicas dos genes HTT e TBP em uma coorte de indivíduos brasileiros: correlação com a idade de início da doença de Huntington	pt_BR
dc.type	masterThesis	pt_BR
dc.contributor.advisor-co	Agostinho, Luciana de Andrade
dc.contributor.referee	Paiva, Carmen Lúcia Antão
dc.contributor.referee	Quirico-Santos, Thereza
dc.contributor.referee	Leon, Soniza Vieira Alves
dc.degree.department	CCBS	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Mestrado Acadêmico	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular	pt_BR
dc.subject.cnpq	CIÊNCIAS BIOLÓGICAS	pt_BR
dc.subject.cnpq	BIOQUÍMICA	pt_BR
dc.subject.cnpq	BIOLOGIA MOLECULAR	pt_BR
dc.subject.en	Huntington’s Disease	pt_BR
dc.subject.en	TBP	pt_BR
dc.subject.en	HTT	pt_BR
dc.subject.en	modifier gene	pt_BR
dc.description.abstracten	Huntington's disease (HD) is a rare genetic, neurodegenerative, progressive and fatal disease caused by an expanded number of CAG repeats in the HTT gene. According with literature, the size of CAG repeats accounts for about 70% of the variation of the onset age of the disease. The others 30% are assigned to modifier genes and/or environmental factors. TBPgene encodes for a TATA box binding protein and has a CAG/CAA repeat region that, when expanded, causes SCA17(Spinocerebellar ataxia type 1). The normal TBP protein has been found in brains of patients with HD. Normal CAG/CAA repeats of the TBP gene have been associated with risk of schizophrenia and also with modulation of age of onset in SCA7. The aim of this study was to investigate the trinucleotidic repeats of HTT andTBP genes, as well as to correlateCAG repeats of HTT and CAG/CAA repeats of TBP gene with the age of onset of symptoms in Huntington's disease,in a cohort of Brazilian subjects.We investigated 104 individuals who were molecularly tested: 72tested positive for HD and 32tested negative. In individuals, molecularly tested as negative,the number of CAG repeats in unexpanded HTT ranged from 12 to 30(mean 19±4 CAG and median 17) CAG, the most frequent allele had 17 repeats. Regarding the molecularly tested as positive individuals,their unexpanded alleles varied between 14-30CAG repeats (mean 19±4 CAG and median 17) and their most frequent allele had 17 repeats. In expanded alleles, CAG repeats ranged from 39 to 62 (mean 45±4 and median 44) and the most frequent allele had 44 repeats. The size of HTT CAG repeats contributed to 66% of the age of onset of HD (Pearson's r = -0.81, R2 = 0,66, p <0.05). Concerning the TBP alleles,molecularly negative individuals had CAG/CAA repetitions ranging from 27 to 37 (mean 33±2 and median 34),and the molecularly positive individuals had CAG/CAA ranging from 23 to 38 units(mean 34±2 and median34). The most frequent allele in molecularly negative and positive individuals were, respectively, 34 and 36 CAG/CAA repeats. There was no statistically significant difference in number of repetitions of TBP allele between those individuals (p> 0.05). Furthermore, there was no statistically correlation between age of onset of symptoms and the size of the TBPpolymorphic region (Pearson's r = 0.2, R2 =0.04, p>0.05).We draw 19 pedigrees for intra and intergenerational analysis toshow the variation of HTT CAGand TBP CAG/CAA alleles. Expanded HTT alleles showed a higher expansion in theintergenerational pedigrees with paternal inheritance and the largest intragenerationaldifference also occurredin paternal transmission. When we perform investigation of intergenerational transmission of TBP alleles, it was difficult to say the parental origin of the alleles due to a difference of only one nucleotide trio in the number of repeats from one generation to another. The analysis of the variation of TBPCAG/CAA repeats within a sibling revealed that this variation was smaller than that observed for the HTT CAG repeats.	pt_BR
dc.degree.country	Brasil	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	A doença de Huntington (DH) é uma doença genética rara, neurodegenerativa, progressiva e fatal, causada pelo número expandido de repetições CAG no gene HTT. Conforme a literatura, o número de repetições CAG deste gene explica aproximadamente 70% da idade de início da DH. Os outros 30% são atribuídos a genes modificadores e/ou a fatores ambientais. O gene TBP codifica a proteína de ligação à região TATA Box e possui uma região de repetição de CAG/CAA que, quando expandida, ocasiona a SCA17(ataxia espinocerebelar 17). A proteína TBP normal já foi encontrada no cérebro de pacientes com DH junto aos agregados de huntingtina. As repetições de nucleotídeos CAG/CAA normais (>35 repetições) do gene TBP já foram associadas com risco de esquizofreniae também com a modulação da idade de início da SCA7 (ataxia espinocerebelar7). O objetivo deste estudo foi investigar as repetições trinucleotídicas dos genes HTTe TBP, assim como, relacionar as repetições CAG do gene HTT e CAG/CAA do gene TBP com a idade relatada de início da doença de Huntington em uma coorte brasileira.Foram investigados molecularmente104 indivíduos: 72 foram positivos e 32 negativos para DH. Nos indivíduos molecularmentenegativos, os alelos não expandidos do HTT variaram entre 12 a 30 repetições CAG (média de 19±4 CAG e mediana 17) e a maior frequência foi do alelo com 17 CAG.Em indivíduos molecularmente positivos, os alelos não expandidos do HTT variaram entre 14 a 30 CAG (média de 19±4 repetições e mediana 17) e o alelo mais frequente possuía 17 CAG. As repetições dos alelos expandidos variaram entre 39 a 62 CAG (média de 45±4 e mediana 44) e o alelo expandido mais frequente apresentou 44 repetições. O número de repetições CAG do HTT na amostra estudada mostrou influenciarem 66% a idade de início da DH (r de Pearson = - 0,81, R2=0,66, p<0,05). Nos alelos TBP de indivíduos molecularmente negativos para DH, as repetições CAG/CAA variaram de 27 a 37 repetições (média de 33±2 CAG e mediana34), sendo o alelo mais frequente aquele com 34 CAG/CAA. Nos indivíduos molecularmentepositivos para DH as repetições CAG/CAA variaram de 23 a 38 repetições (média de 34±2e mediana 34) e o alelo mais frequente apresentou 36 repetições CAG/CAA. Não houve diferença estatisticamente significante entre o número de repetições do alelo TBP entre indivíduos molecularmente positivos e negativos para DH (p>0,05). Não houve aparentemente influência do número de repetições CAG/CAA do gene TBPna idade de iníciorelatada dos sintomas da DH (r de Pearson =0,2, R2 =0,04, p>0,05). Foram construídos 19 heredogramas para análise intra e intergeracional das repetições CAG do HTT e CAG/CAA do TBP. Os alelos HTT expandidos apresentaram maior expansão intergeracional quando a origem foi paterna e a maior diferença de repetições intrageracionais também se deu quando a origem foi paterna. Quando se fez a investigação da transmissão intergeracional dos alelos TBP, não foi possível se afirmar a origem parental dos alelos devido a uma diferença de apenas um trio de nucleotídeos no número de repetições de uma geração à outra. A análise intrageracional das repetições CAG/CAA do TBP revelou que a diferença entre irmãos é menor do que aquelas observadas para as repetições CAG do HTT.	pt_BR
dc.subject.pt	Doença de Huntington	pt_BR
dc.subject.pt	TBP	pt_BR
dc.subject.pt	HTT	pt_BR
dc.subject.pt	gene modificador	pt_BR