Suplementação crônica de alfa-tocoferol preserva a resposta neurológica e reverte os efeitos deletérios da inibição das isoformas constitutivas da óxido nítrico sintase em ratos espontaneamente hipertensos propensos ao acidente vascular encefálico.

Murad, Leonardo Borges

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Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS)
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Medicina
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MEDI - Teses de Doutorado
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dc.contributor.advisor	Vianna, Lucia Marques Alves
dc.contributor.author	Murad, Leonardo Borges
dc.date.accessioned	2018-08-02T16:43:03Z
dc.date.available	2018-08-02T16:43:03Z
dc.date.issued	2011-12-12
dc.identifier.citation	MURAD, Leonardo Borges. Suplementação crônica de alfa-tocoferol preserva a resposta neurológica e reverte os efeitos deletérios da inibição das isoformas constitutivas da óxido nítrico sintase em ratos espontaneamente hipertensos propensos ao acidente vascular encefálico. 2011.127 f.Tese (Doutorado em Neurologia) – Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2011.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/12084
dc.description.sponsorship	n/a	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	openAccess	pt_BR
dc.title	Suplementação crônica de alfa-tocoferol preserva a resposta neurológica e reverte os efeitos deletérios da inibição das isoformas constitutivas da óxido nítrico sintase em ratos espontaneamente hipertensos propensos ao acidente vascular encefálico.	pt_BR
dc.title.alternative	Chronic alpha-tocopherol supplementation preserves the neurological response and reverses the deleterious effects of inhibition of the constitutive isoforms of nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats prone to stroke.	pt_BR
dc.type	doctoralThesis	pt_BR
dc.contributor.referee	Vianna, Lucia Marques Alves
dc.contributor.referee	Oliveira, Carlos Alberto Basílio de
dc.contributor.referee	Alvarenga, Regina Maria Papais
dc.contributor.referee	Serfaty, Cláudio Alberto
dc.contributor.referee	Houzel, Jean-Christophe
dc.degree.department	CCBS	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Programa de Pós-Graduação em Neurologia	pt_BR
dc.subject.cnpq	CIÊNCIAS DA SAÚDE	pt_BR
dc.subject.cnpq	MEDICINA	pt_BR
dc.subject.cnpq	NEUROLOGIA	pt_BR
dc.subject.en	Alpha-tocopherol	pt_BR
dc.subject.en	SHRSP	pt_BR
dc.subject.en	Stroke	pt_BR
dc.subject.en	Systolic Blood Pressure	pt_BR
dc.subject.en	Memory	pt_BR
dc.description.abstracten	Cerebrovascular diseases (CVD) are the second leading cause of death and dementia, and the main cause of disability in worldwide. In the classification by gender, CVD are the third leading cause of death in men, after ischemic heart disease and lung cancer. In women CVD are the primary causes of death. Studies have indicated that the functions most commonly involved in cerebrovascular lesions appear to be those associated with memory and executive functions. Regarding risk factors, studies pointed to age, smoking, diabetes, cholesterol and systolic blood pressure as major risk factors related to stroke. Others authors cited fibrinogen and clotting factor VII and VIII to be associated with vascular diseases, including stroke. However, there is strong evidence of the involvement of oxidative stress in the pathogenesis of vascular disorders in general. In this respect, the isomer of vitamin E called alpha-tocopherol, stands out for having beneficial effects related to an antioxidant properties. The beneficial physiological actions of this vitamin may be associated with the ability to induce the availability of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Interestingly, several risk factors for stroke have direct involvement with the metabolism of nitric oxide and this molecule appears to play a key role in the memory formation. Nevertheless, studies report impairment in memory function, increase in blood pressure and ineffective control of oxidative stress in animal models and humans treated with vitamin E. These controversial results stimulate research with objectives of clarifying the alpha-tocopherol influence on the neurological response preservation and on the stroke risk factors control and determinate whether this vitamin has protective effects during chronic inhibition of nitric oxide. Thus 24 male rats, SHRSP strain, weighting 195-230g, 15 weeks old, were divided into four groups: alpha-tocopherol group, the control group, L-NAME group and alpha-tocopherol + L-NAME group (n = 6, each). The groups treated with alpha-tocopherol were supplemented with 120IU of alpha-tocopherol diluted in 0.1 ml of coconut oil, and the animals treated with L-NAME received 10mg/kg/weight per day diluted in drinking water. Control rats received only the vehicle. Supplementation was performed via orogastric gavage and the experiment during 4 weeks. These groups were assessed for biological parameters (weight, diuresis, water and food intake), blood pressure oxidative (measurement of blood malondialdehyde) coagulant (measurement of fibrinogen and platelet count), and inflammatory (lactate dehydrogenase - LDH) also tested in an extensive neurological protocol aiming to observe the condition sensory-motor and memory preservation. At the end of the experiment the brain was removed for histopathological evaluation and assessment of cell proliferation. For data analysis, we used the test one-way ANOVA (p <0.05 was considered significant), the frequency distribution for the test score and the index of discrimination to assess memory preservation. The results indicated a decrease in oxidative stress by the significant decrease of malondialdehyde in the groups treated with alpha-tocopherol, as well as concomitant reduction in systolic blood pressure and a modulation in levels of fibrinogen, LDH and platelet count. Sensory-motor test scores also pointed to maintaining of the motor capacity of treated animals with alpha-tocopherol and a recovery in animals of the Alpha-tocopherol + L-NAME group. Tests of memory also demonstrated the preservation on the memory formation process in groups receiving alpha-tocopherol supplementated . In contrast, L-NAME group presented deleterious effects in all parameters studied, except biological parameters This group did demonstrate significant impaired memory function and an important sensory-motor deficit. The histopathological analysis indicated structural protection on the brain tissue tissue in animals treated with alpha-tocopherol and brain structural injury of L-NAME group. It has been found increased numbers of cells in animals treated with alpha-tocopherol, however, the L-NAME group was a decrease in the number of cells in the hippocampus, especially the sub-regions CA1 and CA3. In addition, there was no change in biological parameters in any group tested. The actions of alpha-tocopherol presented in this thesis indicate that antioxidant function can modulate several activities generating vasoprotection and neuroprotection. In conclusion, alpha-tocopherol may be considered a stroke risk factor modulator and a neuroprotector agent with preservation of brain structures and functions.	pt_BR
dc.degree.country	Brasil	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	As doenças cerebrovasculares são a segunda maior causa de morte e demência, e a causa principal de incapacidade no mundo. Na classificação por gênero, são a terceira causa de mortes em homens, depois da isquemia cardíaca e do câncer de pulmão. Nas mulheres são as causas primárias de morte. Estudos indicaram que as funções mais comumente envolvidas, em lesões cerebrovasculares, parecem ser aquelas associadas com a memória e função executiva. Em relação aos fatores de risco, estudos apontam a idade, fumo, diabetes, colesterol e pressão arterial sistólica como os maiores fatores de risco relacionados ao AVE. Outros autores citam o fibrinogênio, o fator VII, e o fator VIII de coagulação como associados a doenças vasculares, incluindo o AVE. Contudo, existem fortes evidências da implicação do estresse oxidativo na etiopatogenia das disfunções vasculares em geral. Neste aspecto, o vitâmero da vitamina E, denominado alfa-tocoferol, se destaca por apresentar efeitos benéficos relacionados à propriedade antioxidante. As ações fisiológicas benéficas desta vitamina podem estar associadas com a capacidade desta de induzir a disponibilidade endotelial da enzima óxido nítrico sintase (eNOS). Curiosamente, diversos fatores de risco do AVE têm envolvimento direto com o metabolismo do óxido nítrico e esta molécula parece desempenhar um papel fundamental na formação da memória. Entretanto, estudos relatam prejuízo na função da memória, aumento de pressão arterial e ineficácia no controle oxidativo em modelos animais e seres humanos tratados com Vitamina E. Estes resultados controversos estimulam a realização de pesquisas com os objetivos de esclarecer a influência do alfa-tocoferol na preservação da resposta neurológica e no controle dos fatores de risco do AVE e determinar se esta vitamina possui efeitos protetores durante a inibição crônica do óxido nítrico. Assim 24 ratos machos, da linhagem SHRSP, pesando entre 195-230g, com 15 semanas de vida, foram subdivididos em 4 grupos: grupo Alfa-tocoferol, grupo Controle, grupo L-NAME e grupo Alfa-tocoferol+L-NAME (n=6, cada). Os grupos tratados com alfa-tocoferol receberam 120UI de alfa-tocoferol diluído em 0,1ml de óleo de coco, e os que tiveram administrado o L-NAME receberam 10mg/kg/peso ao dia diluído no bebedouro. Os ratos controles apenas receberam o veículo. A administração das drogas foi realizada por gavagem via orogástrica e o experimento durou 4 semanas. Estes grupos foram avaliados quanto aos parâmetros biológicos (peso, diurese, ingestão de água e ração), pressóricos, oxidativos (avaliação do malondialdeído sanguíneo), coagulatórios (mensuração do fibrinogênio e da contagem de plaquetas) e inflamatórios (lactato desidrogenase - LDH), além de testados em um extenso protocolo neurológico visando observar a condição sensório-motora e a preservação da memória. Ao final do experimento o cérebro foi removido para a avaliação histopatológica e avaliação de proliferação celular. Na análise dos dados, utilizou-se o teste ANOVA one-way (p<0,05 foi considerado significativo), a distribuição de frequência para os testes de escore e o índice de discriminação para avaliação da preservação da memória. Os resultados indicaram redução do estresse oxidativo pela diminuição significativa do malondialdeído nos grupos tratados com alfa-tocoferol, concomitantemente houve redução da pressão arterial sistólica e modulação nos níveis de fibrinogênio, LDH e contagem de plaquetas. Os escores dos testes sensório-motores também apontaram para a manutenção da capacidade motora de animais tratados com alfa-tocoferol e a recuperação dos animais do grupo Alfa-tocoferol+L-NAME. Os testes de memória também demonstraram preservação do processo formador da memória nos grupos que receberam a suplementação com alfa-tocoferol. Em contraste, o grupo L-NAME apresentou os efeitos deletérios da administração deste inibidor da óxido nítrico sintase endotelial em todos os parâmetros estudados, excetuando os parâmetros biológicos. Este grupo ainda demonstrou significante prejuízo na função de memória e importante déficit sensório-motor. Por sua vez, o exame histopatológico indicou proteção estrutural do tecido cerebral em animais tratados com alfa-tocoferol, e injúria das estruturas cerebrais no grupo L-NAME. Foi constatado aumento do número de células nos animais tratados com alfa-tocoferol, no entanto, no grupo L-NAME foi observada redução do número de células do hipocampo, com destaque para as sub-regiões CA1 e CA3. Em adição, não houve alteração nos parâmetros biológicos em nenhum dos grupos testados. As ações do alfa-tocoferol apresentadas nesta tese e a literatura do assunto indicam que a função antioxidante pode modular as atividades que geram a neuroproteção. Em conclusão, o alfa-tocoferol pode ser considerado um modulador dos fatores de risco do AVE e um agente neuroprotetor com função de preservação das estruturas e funções cerebrais.	pt_BR
dc.subject.pt	Alfa-tocoferol	pt_BR
dc.subject.pt	SHRSP	pt_BR
dc.subject.pt	AVE	pt_BR
dc.subject.pt	Pressão Arterial Sistólica	pt_BR
dc.subject.pt	Memória	pt_BR