Investigação molecular inter e intrageracional das repetições trinucleotídicas CAG e CCG em pacientes afetados e grupo de risco da doença de Huntington

Agostinho, Luciana de Andrade

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Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS)
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MEDI - Dissertações de Mestrado
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dc.contributor.advisor	Paiva, Carmen Lucia Antão
dc.contributor.author	Agostinho, Luciana de Andrade
dc.date.accessioned	2018-09-12T13:47:22Z
dc.date.available	2018-09-12T13:47:22Z
dc.date.issued	2011-03-24
dc.identifier.citation	AGOSTINHO, Luciana de Andrade. Investigação molecular inter e intrageracional das repetições trinucleotídicas CAG e CCG em pacientes afetados e grupo de risco da doença de Huntington. 2011. 187 f. Dissertação (Mestrado em Neurologia) - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2011.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/12454
dc.description.sponsorship	CAPES	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	openAccess	pt_BR
dc.title	Investigação molecular inter e intrageracional das repetições trinucleotídicas CAG e CCG em pacientes afetados e grupo de risco da doença de Huntington	pt_BR
dc.title.alternative	Inter- and intragenerational molecular investigation of CG and CCG trinucleotide replications in affected patients and the Huntington's disease risk group	pt_BR
dc.type	masterThesis	pt_BR
dc.contributor.referee	Paiva, Carmen Lúcia Antão
dc.contributor.referee	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.referee	Martins, Rosa Rita dos Santos
dc.degree.department	CCBS	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Mestrado Acadêmico	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Programa de Pós-Graduação em Neurologia	pt_BR
dc.subject.cnpq	CIÊNCIAS DA SAÚDE	pt_BR
dc.subject.cnpq	MEDICINA	pt_BR
dc.subject.cnpq	NEUROLOGIA	pt_BR
dc.subject.en	Huntington disease	pt_BR
dc.subject.en	CAG	pt_BR
dc.subject.en	CCG	pt_BR
dc.subject.en	Expanded alleles	pt_BR
dc.description.abstracten	Huntington disease (HD) is a rare neurodegenerative autosomal dominant genetic disease. It is a progressive and fatal disorder, and in common with other triplet-repeat diseases, HD shows anticipation, whereby successive generations display more severe manifestations or earlier onset of the disease. The aim of this study was to investigate the polymorphic regions CAG and CCG in a Brazilian sample of 65 individuals and correlate them to age at onset of HD and to correlate CCG repeats to ancestral origin of IT15 gene. CCG sequence is also polymorphic, alleles of 7 or 10 repeats are predominant in populations, and strong linkage disequilibrium between the CCG(7) allele and HD has been shown in Western HD chromosomes, whereas Japanese HD chromosomes strongly associate with an allele of (CCG)10. PCR-SSP was used for amplifying the target regions and capillary electrophoresis was used for measuring the amplicons. Our results have shown that 17, out of a total of 65 individuals, had normal alleles for HD. Out of the 48 subjects with abnormal alleles, two of them had intermediate alleles of CAG repeats (27-35) and no HD phenotype; and 46 individuals had expanded alleles. The average age of onset of HD was 41.7 years. The correlation between number of CAG repeats and age of onset of clinical manifestations was negative (r= -0.84). There was no statistically significant correlation between CCG repeats and age at onset of HD (r= 0.26). Among those cases that had expanded alleles, 11 had alleles with reduced penetrance (36-39 CAG repeats) and 35 had alleles with complete penetrance (>39 CAG repeats). Only eight out of the later cases have not showed the disease yet. CCG(7) alleles were found in 78% of 48 individuals who had abnormal alleles. Therefore, the majority of Brazilian subjects who participated in this study had DH mutated genes with Western European ancestry. Intragenerational investigation of CAG expanded alleles showed no significant difference in the brotherhood. Intergenerational analysis of expanded alleles has shown that their variability was greater in paternal transmission, but occurrence of contractions was greater in maternal transmission. In most Brazilian HD-affected participants of this research, the putative origin of the mutated gene was in Western Europe (GCC)7. Minimum prevalence of HD for Ervalia was found to be nine times higher than HD prevalence in Europe.	pt_BR
dc.degree.country	Brasil	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	A doença de Huntington (DH) é uma doença genética rara, neurodegenerativa, progressiva e fatal. A DH é uma desordem autossômica dominante que possui semelhanças com outras doenças também causadas por mutações genéticas por repetições de trinucleotídeos. Esta doença, apesar de se manifestar em idade adulta, pode surgir mais cedo, em casos juvenis. Nestes casos, os indivíduos normalmente apresentam quadro mais severo e a idade de início mais cedo que o esperado em relação à DH adulta. O objetivo deste estudo foi investigar duas regiões polimórficas de repetições de trinucleotídeos CAG e CCG, em uma amostra de 65 indivíduos e seus familiares, e correlacioná-las com a idade de início da doença, além de, correlacionar a região polimórfica CCG com a origem ancestral da mutação responsável por causar a DH no gene IT15. Os alelos mais predominantes da região polimórfica CCG possuem 7 e 10 unidades. Na população da Europa, região considerada com alta prevalência da DH, a maior freqüência destes alelos têm 7 unidades CCG, e no Japão, país considerado de baixa prevalência, os alelos CCG com maior frequência possuem 10 unidades. A técnica de PCR-SSP foi utilizada na amplificação das regiões alvo deste estudo e a eletroforese capilar foi utilizada para medir o tamanho dos amplicons. Nossos resultados mostraram que 17 indivíduos, dos 65 estudados, tiveram alelos normais para DH. Dos 48 indivíduos, portadores de alelos anormais para DH, dois possuem alelos intermediários (27 a 35 CAG) sem fenótipo da DH e 46 possuem alelos expandidos, dentre eles, 11 portadores de alelos com penetrância reduzida (36 a 39 CAG) e 35 com penetrância completa (maior que 39 CAG). A média da idade de início dos pacientes foi de 41,7 anos. A análise estatística realizada entre tamanho das unidades CAG e a idade de início da DH mostrou forte correlação negativa (r= -0,84). O tamanho das unidades CCG em relação à idade de início não mostrou significância estatística (r= 0,26). Apenas oito casos, dos 35 com alelos de penetrância completa, ainda não apresentam o quadro clínico da doença. Os alelos CCG com sete unidades foram encontrados em 78% da amostra de pacientes com DH investigados. Portanto, pode-se sugerir, que os indivíduos com DH estudados possuem origem ancestral, em relação à mutação do gene IT15, da Europa Ocidental. A análise intrageracional do tamanho das unidades CAG de alelos expandidos não mostrou diferença significante entre os irmãos. A análise intergeracional dos alelos expandidos mostrou maior número de ocorrência de expansões nas transmissões paternas. A prevalência mínima calculada na cidade de Ervália - MG foi nove vezes maior em relação à prevalência da Europa Ocidental.	pt_BR
dc.subject.pt	Doença de Huntington	pt_BR
dc.subject.pt	CAG	pt_BR
dc.subject.pt	CCG	pt_BR
dc.subject.pt	Alelos expandidos	pt_BR