Avaliação da atividade in vitro de compostos híbridos do protótipo piridínico com a subunidade 1,3,4-tiadiazólica do Megazol sobre o Trypanosoma cruzi Chagas, 1909

Barbosa, Juliana Magalhães Chaves

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BIOM - Trabalhos de Conclusão de Curso - Graduação
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dc.contributor.advisor	Salem, Kelly Salomão
dc.contributor.author	Barbosa, Juliana Magalhães Chaves
dc.date.accessioned	2018-12-06T18:07:26Z
dc.date.available	2018-12-06T18:07:26Z
dc.date.issued	2018-07-12
dc.identifier.citation	BARBOSA, Juliana Magalhães Chaves. Avaliação da atividade in vitro de compostos híbridos do protótipo piridínico com a subunidade 1,3,4-tiadiazólica do Megazol sobre o Trypanosoma cruzi Chagas, 1909. 2018. 52 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biomedicina) - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Instituto Biomédico, Rio de Janeiro, 2018.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/12620
dc.description.sponsorship	FAPERJ, CNPq	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	openAccess	pt_BR
dc.title	Avaliação da atividade in vitro de compostos híbridos do protótipo piridínico com a subunidade 1,3,4-tiadiazólica do Megazol sobre o Trypanosoma cruzi Chagas, 1909	pt_BR
dc.title.alternative	Evaluation of the in vitro activity of hybrid compounds with the 1,3,4-thiadiazolic subunit of Megazol on T. cruzi	pt_BR
dc.type	bachelorThesis	pt_BR
dc.contributor.advisor-co	Sampaio, Marcello Xavier
dc.contributor.referee	Salem, Kelly Salomão
dc.contributor.referee	Sampaio, Marcello Xavier
dc.contributor.referee	Melo, Tatiana Galvão de
dc.degree.department	CCBS-Instituto Biomédico	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Graduação	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Bacharelado em Biomedicina-CCBS	pt_BR
dc.subject.cnpq	Outros	pt_BR
dc.subject.cnpq	Biomedicina	pt_BR
dc.subject.en	Nitroimidazoles	pt_BR
dc.subject.en	Chagas Disease	pt_BR
dc.subject.en	Trypanosoma cruzi	pt_BR
dc.subject.en	Drug Therapy	pt_BR
dc.subject.en	Inhibitors of ergosterol biosynthesis	pt_BR
dc.description.abstracten	Chagas disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, affecting approximately eight million individuals. Treatment is restricted to benznidazole (Bz) and Nifurtimox (Nif) and is not satisfatory, showing poor activity in the late chronic phase, severe collateral effects and limited efficacy against different parasitic isolates.Therefore there is an intense effort to find new drugs for treatment of this disease. In this context inhibitors of ergosterol biosynthesis (IBEs) and nitroimidazoles have been investigated. The present study aimed to perform a trypanocidal activity of hybrid compounds of the prototype pyridine (IBE) with a 1,3,4-thiadiazolic subunit of the megazole. The effect of these compounds was evaluated on intracellular trypomastigotes and amastigotes of the Y and Tulahuen strains. Among the drugs tested on trypomastigotes, of the Y strain, 7 were most active than IBEs of reference: ketoconazole and posaconazole. The compounds 2035 and 2035HCl were the most effective against trypomastigotes of strain Y, but the most selective was 1947HCl, presenting low toxicity on macrophages and cardiomyocytes. For this reason, it was selected for the activity assays on intracellular amastigote forms and for evaluation of the mechanism of action on trypomastigotes. Preliminary results of intracellular amastigote (Y strain) suggest that in 24 and 48 hs of treatment with 1947HCl there is a decrease in the infection (monitored by the endocytic index). For the investigation of its mode of action, we analyzed by cytometry: the generation of reactive species of oxygen (ROS), the integrity of the plasma membrane and mitochondrial membrane potential. We also analyzed the ultrastructure of trypomastigotes treated with 1947HCl by electron microscopy. Interestingly, there was no reduction in mitochondrial membrane potential; generation of ROS or loss of membrane integrity of parasites treated with 1947HCl, suggesting that the mode of action should not be related to these factors. Finally, so far the compounds 2033 and 2035 were the most active in the Tulahuen strain.	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	A doença de Chagas é uma doença infecto parasitária, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, que segundo a OMS, acomete cerca de 8 milhões de pessoas. O tratamento atual é restrito ao Benznidazol (Bz) e ao Nifurtimox (Nif) e possui limitações que dificultam a realização de um tratamento adequado dos pacientes, como: os efeitos colaterais, os longos períodos de tratamento, a variação da eficácia de acordo com a fase da doença e a existência de cepas resistentes ao tratamento. Devido às dificuldades encontradas no tratamento atual, esforços contínuos têm sido realizados na procura por novas drogas, e neste contexto, diferentes compostos estão sendo testados pelo nosso grupo, dentre os quais se destacam: inibidores da biossíntese de ergosterol (IBEs) e nitroimidazóis. No presente estudo, determinamos a atividade tripanocidade compostos híbridos, do protótipo piridínico com a subunidade 1,3,4-tiadiazólica do megazol. O efeito desses compostos foi avaliado sobre formas tripomastigotas da cepa Y e amastigotas intracelulares, das cepas Y e Tulahuen. Dentre os compostos híbridos testados sobre tripomastigotas, 7 apresentaram excelente atividade sendo mais ativos que as drogas IBEs de referência: cetoconazol (Cz) e posaconazol (Pz). Os compostos 2035 e 2035HCl foram os mais ativos contra tripomastigotas da cepa Y, porém o mais seletivo foi 1947HCl, que apresentou boa atividade sobre o parasito e baixa toxicidade sobre macrófagos e cardiomiócitos. Por tal razão,o mesmo foi selecionado para os ensaios de atividade sobre as formas amastigotas intracelulares e para a avaliação do mecanismo de ação sobre tripomastigotas sanguíneos. Já nos ensaios com a cepa Tulahuen, os compostos 2033 e 2035 foram os mais ativos sobre o parasito. Resultados preliminares com amastigotas intracelulares (cepa Y) sugerem que o tratamento por 24 e 48h de culturas primárias de células cardíacas, infectadas, com o composto 1947HCl, diminui a infecção, avaliada pelo índice endocítico. Para a investigação do mecanismo de ação de 1947HCl analisamos por citometria: a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), a integridade de membrana plasmática e o potencial de ação mitocondrial dos parasitos tratados; além da análise ultraestrutural por microscopia eletrônica. Curiosamente, não houve redução no potencial de ação mitocondrial; geração de ROS ou perda de integridade de membrana dos parasitos tratados com 1947HCl, sugerindo que o modo de ação não devem estar relacionados com a geração de ROS e a inibição de CYP51. Os compostos 2033 e 2035 foram os mais ativos sobre a cepa Y Tulahuen.	pt_BR
dc.subject.pt	Doença de Chagas	pt_BR
dc.subject.pt	Trypanosoma cruzi	pt_BR
dc.subject.pt	Tratamento Farmacológico	pt_BR
dc.subject.pt	Inibidores da biossíntese de ergosterol	pt_BR
dc.subject.pt	Nitroimidazóis	pt_BR