Modelagem estrutural e dinâmica molecular de variantes genéticas da proteína FUS humana na esclerose lateral amiotrófica do tipo 6

Bonet, Luiz Felippe Sarmento

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dc.contributor.advisor	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.author	Bonet, Luiz Felippe Sarmento
dc.date.accessioned	2023-03-02T14:49:55Z
dc.date.available	2022-10-25
dc.date.available	2023-03-02T14:49:55Z
dc.date.issued	2021-09-08
dc.identifier.citation	BONET, Luiz Felippe Sarmento. Modelagem estrutural e dinâmica molecular de variantes genéticas da proteína FUS humana na esclerose lateral amiotrófica do tipo 6. 2021. 68 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular) - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2021.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/13609
dc.description.sponsorship	Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	embargoedAccess	pt_BR
dc.title	Modelagem estrutural e dinâmica molecular de variantes genéticas da proteína FUS humana na esclerose lateral amiotrófica do tipo 6	pt_BR
dc.title.alternative	Structural modeling and molecular dynamics of human FUS protein genetic variants in type 6 amyotrophic lateral sclerosis	pt_BR
dc.type	masterThesis	pt_BR
dc.contributor.advisor-co	Outeiro, Tiago Fleming
dc.contributor.referee	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.referee	Aiub, Claudia Alessandra Fortes
dc.contributor.referee	Paiva, Carmen Lucia Antão
dc.contributor.referee	Scherer, Nicole de Miranda
dc.contributor.referee	Figueiredo, Andre Luis dos Santos
dc.degree.department	CCBS	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Mestrado Acadêmico	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular	pt_BR
dc.subject.cnpq	CIÊNCIAS BIOLÓGICAS	pt_BR
dc.subject.cnpq	BIOQUÍMICA	pt_BR
dc.subject.cnpq	BIOLOGIA MOLECULAR	pt_BR
dc.subject.en	Amyotrophic lateral sclerosis	pt_BR
dc.subject.en	SNV	pt_BR
dc.subject.en	Fused in sarcoma	pt_BR
dc.subject.en	Molecular dynamics	pt_BR
dc.subject.en	Computational biology	pt_BR
dc.description.abstracten	Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most frequent adult-onset motor neuron disorder. The disease is characterized by degeneration of upper and lower motor neurons, leading to death usually within 5 years after the onset of symptoms. While most cases are sporadic, 5%-10% of cases can be linked to familial inheritance, including ALS type 6, which is associated with mutations in the Fused in Sarcoma (FUS) gene. The goal of this work was to evaluate how the most frequent ALS-related mutations in FUS, R521C, R521H, and P525L, affect the protein structure and function. We then used prediction algorithms to analyze the effects of the aforementioned non-synonymous single nucleotide variations, as well as performed evolutionary conservation analysis, protein frustration analysis, and molecular dynamics simulations. Most of the prediction algorithms classified the three mutations as deleterious to the human organism. All three mutations were predicted to reduce protein stability, especially the mutation R521C, which was also predicted to increase chaperone binding tendency. The protein frustration analysis showed an increase in frustration in the interactions involving the mutated residue R521C. Evolutionary conservation analysis showed that residues 521 and 525 of human FUS are highly conserved sites. The molecular dynamics results indicate that protein stability could be compromised in all three mutations. They also affected the exposed surface area and protein compactness. The analyzed mutations also displayed elevated flexibility in most residues in all variants, most notably in the interaction site with the nuclear import protein of FUS.	pt_BR
dc.degree.country	Brasil	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	A esclerose lateral amiotrófica (ALS) é a doença neurodegenerativa de neurônios motores com início na fase adulta mais frequente. A doença é caracterizada por degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores, geralmente levando à morte em até 5 anos após o início dos sintomas. Enquanto a maior parte dos casos é esporádica, 5% a 10% dos casos podem ser associados a herança familial, incluindo ALS tipo 6, que é associada a mutações no gene Fused in Sarcoma (FUS). O objetivo deste trabalho foi avaliar como as mutações associadas a ALS tipo 6 mais frequentes, R521C, R521H e P525L, afetam a estrutura e a função da proteína. Utilizamos, então, algoritmos de predição funcional para analisarmos os efeitos de variantes de nucleotídeo único (SNV) não-sinônimas, bem como realizamos análises da conservação estrutural e dos níveis de frustração da proteína, e dinâmicas moleculares. A maior parte dos algoritmos classificou as três mutações como deletérias. A análise apontou que as três mutações diminuem a estabilidade da proteína, especialmente a variante R521C, que também aumenta a tendência de ligação de chaperonas. A análise da frustração da proteína mostrou um aumento na frustração entre interações envolvendo o resíduo mutado R521C. A análise de conservação estrutural mostrou que os sítios 521 e 525 são altamente conservados. Os resultados das dinâmicas moleculares indicam que a estabilidade da proteína é comprometida por todas as mutações estudadas. Estas também afetaram a área de superfície e a compacidade da proteína. As mutações estudadas também mostraram elevada flexibilidade na maior parte dos resíduos, notadamente nos sítios de interação com a proteína de importe nuclear da FUS.	pt_BR
dc.subject.pt	Esclerose lateral amiotrófica	pt_BR
dc.subject.pt	SNV	pt_BR
dc.subject.pt	Dinâmica molecular	pt_BR
dc.subject.pt	Biologia computacional	pt_BR
dc.subject.pt	Proteína FUS	pt_BR