Análises in sílico das mutações da proteína VCP humana associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica e Demência Frontotemporal

Ferreira, Letícia Alves

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dc.contributor.advisor	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.author	Ferreira, Letícia Alves
dc.date.accessioned	2023-03-02T17:36:05Z
dc.date.available	2022-08-13
dc.date.available	2023-03-02T17:36:05Z
dc.date.issued	2021-07-26
dc.identifier.citation	FERREIRA, Letícia Alves. Análise in silico das mutações da proteína VCP humana associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica e demência Frontotemporal. 2021. 73 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular) - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2021.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/13618
dc.description.sponsorship	n/a	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	restrictedAccess	pt_BR
dc.title	Análises in sílico das mutações da proteína VCP humana associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica e Demência Frontotemporal	pt_BR
dc.title.alternative	In silico analysis of human VCP protein mutations associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia	pt_BR
dc.type	masterThesis	pt_BR
dc.contributor.advisor-co	Pereira, Gabriel Rodrigues Coutinho
dc.contributor.referee	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.referee	Aiub, Cláudia Alessandra Fortes
dc.contributor.referee	Oliveira, Carlos Fernando Araújo Lima de
dc.contributor.referee	Scherer, Nicole de Miranda
dc.degree.department	CCBS	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Mestrado Acadêmico	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular	pt_BR
dc.subject.cnpq	CIÊNCIAS BIOLÓGICAS	pt_BR
dc.subject.cnpq	BIOQUÍMICA	pt_BR
dc.subject.cnpq	BIOLOGIA MOLECULAR	pt_BR
dc.subject.en	Valosine-Containing Protein (VCP)	pt_BR
dc.subject.en	Computational Biology	pt_BR
dc.subject.en	Genetic Mutations	pt_BR
dc.subject.en	Frontotemporal Dementia (DFT)	pt_BR
dc.subject.en	Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)	pt_BR
dc.description.abstracten	ALS is a progressive and fatal neurodegenerative disorder that affects motor neurons, generally leading to death due to respiratory failure within 3 to 5 years after the symptoms’ onset. Frontotemporal dementia (FTD) is a pre- senileneurodegenerative disease caused by the degeneration of the frontal and temporal lobes of the brain. FTD is characterized by disorders of personality, cognition, and language. ALS and frontotemporal dementia (FTD) present clinical, genetic, and pathological overlap, in addition to common histopathological markers, which suggest that they are two ends in the spectrum of the same disease. Mutations in the human VCP protein are among the main causes associated with the development of ALS and DFT. VCP is a protein from the AAA-ATPase family involved in a series of essential cellular processes, including protein degradation, apoptosis, mitosis, and DNA repair pathways. VCP mutations result in dysfunctions of protein degradation and calcium homeostasis, which are central mechanisms involved in the pathophysiology of ALS and DFT. This work aims to characterize in silico possible structural and functional alterations caused by mutations in the VCP protein, following the methodology previously described by our group. Sixteen VCP mutations were compiled from the literature and databases consulted. Evolutionary conservation analysis indicated that these mutations mostly occur in variable and average conserved positions of VCP. D1 and D2 domains were the most conserved among the functional domains of VCP. Computational modeling generated an accurate and complete model of human VCP, which is unprecedented for the protein. The structural alignment between VCP wild-type and mutants pointed to structural alterations suggestive of functional implications for the protein, mainly affecting the C-terminal and D2 domains. These alterations could be related to the development of ALS and DFT. The in silico characterization of protein regions potentially involved in the development of pathologies leads to a better understanding of the structural bases of the disease. This approach may guide the rational drug design based on protein structure and facilitates the development of new treatments for ALS.	pt_BR
dc.degree.country	Brasil	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	A ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal, que afeta os neurônios motores levando ao óbito, geralmente, por insuficiência respiratória, cerca de 3 a 5 anos após o início dos sintomas. Já a demência frontotemporal (DFT) é uma doença neurodegenerativa de início pré-senil causada pela degeneração dos lobos frontal e temporal do cérebro, sendo caracterizada por distúrbios de personalidade, cognição e linguagem. A ELA e a demência frontotemporal (DFT) apresentam sobreposição clínica, genética e patológica, além de marcadores histopatológicos em comum, sugerindo que estas são duas extremidades no espectro de uma mesma doença. Dentre as principais causas associadas ao desenvolvimento de ELA e DFT, estão mutações na proteína VCP humana, uma proteína da família das AAA ATPases que está envolvida em a uma série de processos celulares essenciais, como: degradação de proteínas, apoptose, mitose e vias de reparo do DNA. Mutações na VCP resultam na disfunção da degradação proteica e da homeostase de cálcio, mecanismos centrais envolvidos na fisiopatologia da ELA e DFT. Esse trabalho tem como objetivo caracterizar utilizando simulações computacionais possíveis alterações estruturais e funcionais causadas de mutações da proteína VCP, seguindo a metodologia previamente estabelecida por nosso grupo. Foram compiladas 16 mutações da proteína VCP humana dos bancos de dados e literatura consultada. A análise de conservação evolutiva indicou que as mutações ocorrem majoritariamente em posições variáveis e de media conservação da VCP, e que os domínios D1 e D2 são majoritariamente conservados. A modelagem computacional gerou um modelo acurado e completo da VCP humana, inédito para a proteína. O alinhamento estrutural entre a VCP nativa e suas mutantes apontou para alterações estruturais sugestivas de implicações funcionais para a proteína, afetando sobretudo os domínios C-terminal e D2, o que poderia estar relacionado ao desenvolvimento de ELA e DFT. A caracterização de regiões proteicas potencialmente envolvidas no desenvolvimento de patologias utilizando bioinformática, auxilia na melhor compreensão das bases estruturais de doença, podendo guiar o desenho racional de fármacos baseado em estrutura, e ainda facilitar o desenvolvimento de novos tratamentos para a ELA.	pt_BR
dc.subject.pt	Proteína Contendo Valosina (VCP)	pt_BR
dc.subject.pt	Biologia computacional	pt_BR
dc.subject.pt	Mutações genéticas	pt_BR
dc.subject.pt	Demência frontotemporal (DFT)	pt_BR
dc.subject.pt	Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)	pt_BR
dc.subject.decs	Proteína com Valosina	pt_BR
dc.subject.decs	Biologia computacional	pt_BR
dc.subject.decs	Demência Frontotemporal	pt_BR
dc.subject.decs	Esclerose Amiotrófica Lateral	pt_BR